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1. 난제(難題)

분자 생물학의 발전으로 생물의 유전 정보가 세포의 핵 속에 감춰진 DNA에 기록되어 있음을 알게 된 인류는 이전 세대의 생물학적 특성이 어떻게 다음 세대로 전달되는지에 대한 실마리를 찾을 수 있었다. 하지만 이 위대한 발견도 풀지 못한 문제가 있었는데 그중 하나가 ‘어떻게 한 개의 수정란이 여러 종류의 서로 다른 세포로 분화될 수 있는가?’였다.

정자와 난자의 수정으로 탄생하는 인간의 생명은 하나의 세포(수정란)로부터 수십조 개의 세포로 분화하여 눈과 코, 팔과 다리가 있는 개체로 성장한다. 그 과정에서 무수히 많은 세포가 생성되고 죽어가며 어떤 세포는 근육과 피부가 되고 어떤 세포는 간과 심장이 된다.¹⁾ 하나의 수정란에서 시작하여 분열을 거듭하는 사이 각각의 세포는 구조와 기능이 달라지며 서로의 운명 또한 엇갈린다.²⁾

이러한 변화의 원리는 DNA에 유전 정보가 담겨 있고 그것이 세 개씩 짝을 이뤄 아미노산을 생성하며 그 아미노산이 길게 이어져 단백질을 만든다는 사실을 알았다는 것만으로 설명할 수 없었다. 신체 각 기관을 구성하는 각기 다른 세포에 담겨있는 DNA가 모두 다르다면 차라리 이해가 쉽겠지만, 일부 면역세포와 생식세포를 제외한 대부분의 세포는 핵 속에 동일한 정보를 갖고 있었기에 DNA를 아무리 관찰해도 이 의문은 해소되지 않았다.³⁾⁴⁾

더 놀라운 사실은 우리가 인체를 형성하는 단백질을 만드는 데 사용하는 DNA의 양은 전체의 약 2%에 불과하다는 것이었다.⁵⁾ 이는 수십 년 동안 인체를 구성하는 유전 정보와 그 산물인 단백질에 관심을 집중해온 과학자들에겐 충격적인 소식이었다.⁶⁾

2. Junk DNA

DNA 연구 초기의 학자들은 인체 구성 물질을 생산하는데 필요한 2%의 DNA 외에 나머지 98%는 ‘아무 기능이 없는 쓰레기 DNA(junk gene)’⁷⁾라고 생각했다. 이러한 생각은 핵 속에 감춰진 30억 쌍의 인간 DNA 지도를 완성하는 대형 프로젝트인 인간게놈프로젝트(1990~2003, Human Genome Project, HGP)⁸⁾⁹⁾에 반대하던 학자들의 관점이기도 했다. 

1980년대 중반, 이 프로젝트가 처음 기획됐을 때 대부분의 생물학자와 미국 국립보건원(NIH)은 게놈프로젝트의 실행을 반대했다. DNA의 98%가 아무 기능이 없는데 긴 시간과 많은 비용을 투자해 그것을 확인하는 것이 무슨 의미가 있느냐는 것이 그들의 주장이었다.¹⁰⁾

하지만 한창 인간게놈프로젝트가 시행되던 1990년부터 2천 년대 초반까지 유전학계에서는 DNA에 대한 학자들의 선입견을 무너뜨리는 다수의 실험 결과들이 발표됐다.

1993년 미국 하버드 의대의 유전학자 빅터 앰브로스¹¹⁾와 게리 루브쿤¹²⁾은 실험동물인 꼬마선충¹³⁾의 유충(幼蟲)이 우리가 junk DNA라 불렀던 버려지는 유전 정보의 사본인 ‘미세한 RNA 조각(microRNA)’¹⁴⁾에 의해 발육이 억제되어 더 이상 자라지 못하고 유충시기를 반복하게 된다는 것을 발견했다.¹⁵⁾¹⁶⁾

또한 1998년 미국 스탠퍼드 의대의 앤드루 파이어¹⁷⁾와 매사추세츠 의대의 크레이그 멜로¹⁸⁾는 여러 형태의 RNA를 꼬마선충에 주입하여 유전자를 억제하는 실험을 통해 ‘두 가닥의 RNA 조각(double-stranded RNA)’을 넣었을 때 유전자가 가장 잘 억제된다는 것을 발견하고 그 기전(RNA 간섭, RNA Interference, RNAi)을 설명했으며,^19)20)21) 그 공로를 인정받아 2006년 노벨 생리의학상을 받았다.²²⁾²³⁾

같은 시기인 1998년 영국의 데이비드 볼컴²⁴⁾은 식물이 갖고 있는 유전자와 ‘동일한 유전자’를 작은 RNA 형태(작은 간섭 RNA, small interfering RNA, siRNA)²⁵⁾로 넣어주면 원래 갖고 있던 유전자의 발현이 억제된다는 사실을 실험을 통해 입증했으며,²⁶⁾ 현재 록펠러 대학 RNA 분자생물학 연구소장으로 ‘코로나19 항체 테스트’를 개발 중인 토마스 투슐^27)28)29)은 2001년 작은 간섭 RNA(siRNA)를 이용한 유전자 억제 실험을 포유동물을 대상으로 최초로 성공하여 작은 RNA 조각이 인간에게 유전자 억제 약물로 사용될 수 있음을 입증했다.³⁰⁾³¹⁾

3. RNA

좋은 책도 누군가 그것을 읽지 않으면 아무런 가치가 없듯, 핵 속에 있는 30억 쌍의 DNA도 시의 적절하게 필요한 부분을 RNA의 형태로 읽어오지 않으면 아무짝에도 쓸모가 없다.³²⁾

학계는 DNA에서 필요한 부분을 RNA 형태로 읽어와 인체를 구성하는 단백질로 변환하는 ‘생명 중심원리’³³⁾를 밝혀냈고, 인간게놈프로젝트라는 거대한 사업을 통해 길고 긴 DNA 서열을 풀어냈으며 그중 어느 위치의 유전자³⁴⁾가 어떤 단백질로 바뀌는지도 확인가능한 단계에 이르렀다.

하지만 이 위대한 업적도 인체가 내외부의 다양한 환경에 반응하며 시시각각 자신을 변화시키고 적응을 이끌어내는 ‘생명의 가소성(可塑性)’³⁵⁾을 설명하기엔 너무나도 미흡한 자료였다.

학자들은 인간게놈프로젝트를 통해 인간이 단백질을 생산하는 데 사용하는 DNA는 전체의 2%에 불과하다는 것을 알게 됐고, 그 2% 남짓의 정보를 적재적소에 배치하고 정상적으로 발현되도록 이끄는 것은 우리가 쓰레기라고 불렀던 나머지 98%의 DNA를 재료로 만들어진 다양한 크기의 RNA라는 것을 깨닫게 됐다.³⁶⁾³⁷⁾

인간을 포함한 대부분의 생명체는 산소농도와 식이(食餌), 온도와 습도, 빛과 조명, 약물과 화학물질 등 다양한 환경의 지배를 받는다. 이러한 환경은 생명의 터전이면서 동시에 지배자이고 또 우리가 ‘질병’이라고 일컫는 ‘낯선 체내 환경’의 제공자이기도 하다. 환경은 우리에게 끊임없이 적응을 요구하며 우리는 환경에 담보 잡힌 생명을 유지하기 위해 그들의 요구에 부응하여 기꺼이 우리 유전자의 발현을 제어한다.^38)39)40)41)

그 적응의 과정에서 유전자에 직접 작용하여 유전자를 깨우고 또 재우는 스위치가 바로 98%의 junk DNA를 재료로 만들어진 다양한 종류의 RNA이었음을 우리는 서기 2000년이 다 되어서야 깨닫기 시작한다.^{42)43)44)45)46)47)}

=======================(10편에 계속)

[참고문헌]

1) https://link.springer.com/article/10.1007/s00418-006-0214-1

발생 중 세포 사멸: 배아 형성 

2) https://en.wikipedia.org/wiki/Cellular_differentiation

세포 분화, Cellular differentiation

3) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26885/

유전자 제어 개요

4) https://www.nature.com/scitable/topicpage/gene-expression-regulates-cell-differentiation-931/

유전자 발현은 세포 분화를 조절한다.

5) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1084129/

비암호화 RNA: 진핵생물 복잡성의 설계자

6) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC395773/

포유류의 전사체와 비암호화 DNA 서열의 기능

7) https://en.wikipedia.org/wiki/Junk_DNA

Junk DNA

8) https://en.wikipedia.org/wiki/Human_Genome_Project

인간 게놈 프로젝트

9) https://www.nature.com/articles/35057062

인간 게놈의 초기 시퀀싱 및 분석

10) https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/gm483

인간 게놈 프로젝트: 거대 과학이 생물학과 의학을 변화시키다

11) https://en.wikipedia.org/wiki/Victor_Ambros

빅터 앰브로스 Victor Ambros

12) https://en.wikipedia.org/wiki/Gary_Ruvkun

게리 루브쿤 Gary Ruvkun

13) https://en.wikipedia.org/wiki/Caenorhabditis_elegans

예쁜 꼬마선충. Caenorhabditis elegans

14) https://en.wikipedia.org/wiki/MicroRNA

microRNA

15) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8252621/

C. elegans 이종유전자 lin-4는 lin-14에 대한 안티센스 상보성을 갖는 작은 RNA를 암호화합니다.

16) https://m.dongascience.com/news.php?idx=7531

1993년 빅터 앰브로스 박사의 마이크로RNA 발견

17) https://en.wikipedia.org/wiki/Andrew_Fire

앤드류 파이어 Andrew Fire

18) https://en.wikipedia.org/wiki/Craig_Mello

크레이그 멜로 Craig Mello

19) https://en.wikipedia.org/wiki/RNA_interference

RNA 간섭, RNA interference

20) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/probe/docs/techrnai/

RNA 간섭, RNA Interference (RNAi)

21) https://www.nature.com/articles/35888

Caenorhabditis elegans 의 이중 가닥 RNA에 의한 강력하고 구체적인 유전적 간섭

22) https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2006/summary/

2006년 노벨 생리의학상

23) https://www.sciencetimes.co.kr/news/rna%ea%b0%84%ec%84%ad%ed%98%84%ec%83%81-%eb%85%b8%eb%b2%a8%ec%9d%98%ed%95%99%ec%83%81-%ec%88%98%ec%83%81-%ec%9d%98%eb%af%b8/

`RNA간섭현상’ 노벨의학상 수상 의미

24) https://en.wikipedia.org/wiki/David_Baulcombe

데이비드 볼컴 David Baulcombe

25) https://en.wikipedia.org/wiki/Small_interfering_RNA

작은 간섭 RNA, Small interfering RNA

26) https://www.science.org/doi/10.1126/science.286.5441.950

식물의 전사 후 유전자 침묵에 있는 작은 안티센스 RNA

A Species of Small Antisense RNA in Posttranscriptional Gene Silencing in Plants

27) https://covid-19-research.rockefeller.edu/about

록펠러의 코로나19 연구

28) https://en.wikipedia.org/wiki/Thomas_Tuschl

토마스 투슐, Thomas Tuschl

29) https://www.rockefeller.edu/our-scientists/heads-of-laboratories/911-thomas-tuschl/

토마스 투슐(Thomas Tuschl) 박사

30) https://www.nature.com/articles/35078107

21-뉴클레오티드 RNA의 이중가닥은 배양된 포유류 세포에서 RNA 간섭을 매개합니다

31) https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/1439-7633(20010401)2:4%3C239::AID-CBIC239%3E3.0.CO%3B2-R

RNA 간섭 및 작은 간섭 RNA, RNA Interference and Small Interfering RNAs

32) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/guide/human/

NCBI의 인간 게놈 자원 

33) https://en.wikipedia.org/wiki/Central_dogma_of_molecular_biology

생명중심원리, Central dogma of molecular biology

34) https://en.wikipedia.org/wiki/Locus_(genetics)

유전자좌, locus

35) https://en.wikipedia.org/wiki/Phenotypic_plasticity

표현형 가소성, Phenotypic plasticity

36) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1084129/

비암호화 RNA: 진핵생물 복잡성의 설계자

37) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5433430/

비암호화 RNA: 정크가 아니다

38) https://www.nature.com/scitable/topicpage/environmental-influences-on-gene-expression-536/

유전자 발현에 대한 환경의 영향

39) https://www.nature.com/scitable/topicpage/environment-controls-gene-expression-sex-determination-and-982/

환경 조절 유전자 발현: 성 결정과 유전 질환의 발병

40) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK43787/

환경적으로 유도된 유전자 발현

41) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1855137/

유전자 발현 표현형에 대한 환경적 영향은 인간 게놈에서 지역적 편향을 가진다.

42) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4205957/

핵의 RNA 간섭(RNAi): 전사, 후생유전학 및 그 이상에서 작은 RNA의 역할

43) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7754182/

긴 비암호화 RNA에 의한 유전자 조절과 그 생물학적 기능

44) https://en.wikipedia.org/wiki/Non-coding_RNA

비암호화 RNA

45) https://www.nature.com/articles/35103511

비암호화 RNA 유전자와 현대 RNA 세계

46) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11253050/

이중 가닥 RNA에 의한 전사 후 유전자 침묵

47) https://www.nature.com/articles/nature02873

이중 가닥 RNA에 의한 유전자 침묵의 메커니즘